Фторхинолоны Клиническое применение

Группа фторхинолов

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:

Классификация хинолонов

I поколение:

Пипемидовая (пипемидиевая) кислота

II поколение:

III поколение:

IV поколение:

Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.

Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Механизм действия

Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки — ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК

Спектр активности

Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.

Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.

Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.

В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.

Фармакокинетика

Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты — 3-4 ч, оксолиновой кислоты — 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.

Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно — ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.

Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).

При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.

При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин — 10-30%, остальные препараты — менее 10%).

Нежелательные реакции

Общие для всех хинолонов ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Характерные для хинолонов I поколения Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — гемолитическая анемия.

Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.

Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Другие: наиболее часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Показания

Хинолоны I поколения Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.

Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

Инфекции органов малого таза.

Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит).

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).

Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

Противопоказания

Для всех хинолонов Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.

Дополнительно для хинолонов I поколения Тяжелые нарушения функции печени и почек.

Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов Детский возраст.

Примечания

Ссылки

Wikimedia Foundation . 2010 .

  • Фторопласт-4
  • Фу-файтерз

Смотреть что такое «Фторхинолон» в других словарях:

фторхинолон(ы) — Новый класс антибиотиков широкого спектра действия, которые связываются с ДНК и нарушают ее репликацию [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN fluoroquinolone … Справочник технического переводчика

Авелокс — Действующее вещество ›› Моксифлоксацин* (Moxifloxacin*) Латинское название Avelox АТХ: ›› J01MA14 Моксифлоксацин Фармакологическая группа: Хинолоны/фторхинолоны Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› E14.5 Язва диабетическая ›› J01 Острый… … Словарь медицинских препаратов

Читайте также:  Муж пьёт как проучить - Оксана Широкова

Афеноксин — Действующее вещество ›› Ципрофлоксацин* (Ciprofloxacin*) Латинское название Afenoxin АТХ: ›› J01MA02 Ципрофлоксацин Фармакологическая группа: Хинолоны/фторхинолоны Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› H60 Наружный отит ›› H66 Гнойный и… … Словарь медицинских препаратов

Ципрофлоксацин-АКОС — Действующее вещество ›› Ципрофлоксацин* (Ciprofloxacin*) Латинское название Ciprofloxacin AKOS АТХ: ›› S01AX13 Ципрофлоксацин Фармакологическая группа: Хинолоны/фторхинолоны Состав и форма выпуска Таблетки, покрытые оболочкой1… … Словарь медицинских препаратов

Фебрильная нейтропения — МКБ 10 D … Википедия

Фторхинолоны — См. также: Хинолоны Общая структура хинолонов. У фторхинолонов в структуре всегда присутствует атом фтора (помечен красным) и пиперазиновый … Википедия

Левофлоксацин — … Википедия

Группа фторхинолов

С.В. Сидоренко
Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург
Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва

Приводятся сравнительные данные бактериологической активности фторхинолонов, результаты клинического применения моксифлоксацина при различных инфекционных заболеваниях дыхательных путей. Рассмотрены перспективные направления применения моксифлоксацина при лечении множественноустойчивого туберкулеза, при инфекциях, вызванных H.pylori, интраабдоминальных инфекциях, инфекцих кожи и мягких тканей и др.
Ключевые слова: хинолоны, антибактериальная активность, клиническое применение, моксифлоксацин.

Fluoroquinolones: properties and clinical application
S.V.Sidorenko

Comparative data regarding bacteriological efficacy of fluoroquinolones and results of clinical use of moxifloxacin in different infectious upper respiratory tract diseases are presented. Perspective approaches to moxifloxacin use in resistant tuberculosis, H.Pylory infections, intraabdominal, skin, soft tissue infections and others are considered.
Keywords: fluoroquinolones, antibacterial activity, clinical application, moxifloxacin.

Хинолоны на сегодняшний день рассматриваются как одна из важнейших групп антибактериальных препаратов. История хинолонов началась с внедрения в медицинскую практику в 1962 г. налидиксовой кислоты, до сих пор сохраняющей определенное значение при лечении инфекций мочевыводящих путей. Основным направлением развития хинолонов как класса антибактериальных препаратов было расширение спектра и повышение уровня антибактериальной активности. Первым важным шагом в этом направлении был синтез фторированных производных (фторхинолонов). Хинолоны и ранние фторхинолоны характеризовались активностью преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий. Следующим важным шагом в развитии этой группы антибактериальных препаратов стали соединения с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий.
К настоящему времени предложено несколько классификаций хинолонов, основанных на особенностях механизма действия, фармакокинетики и клинической эффективности отдельных препаратов (табл. 1), однако ни одна из них не стала общепризнанной. В этой связи ссылка на принадлежность того или иного препарата к какому-либо поколению хинолонов (без указания автора классификации) может привести лишь к путанице. В приведенных классификациях сохраняются препараты, как исключенные из медицинской практики, так и не разрешенные к применению. Для практических целей среди всех фторхинолонов часто выделяют группу «респираторных» или «антипневмококковых» препаратов. Из фторхинолонов, доступных на рынке Российской Федерации, в указанную группу включают левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин.

Механизмы действия, резистентности и спектр антимикробной активности хинолонов
Все фторированные и нефторированные хинолоны, несмотря на некоторые нюансы, характеризуются принципиально общим механизмом действия. Их мишенью являются бактериальные топоизомеразы (топоизомераза IV и ДНК-гираза), ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. Так, ДНК-гираза состоит из двух субъединиц gyrА и двух субъединиц gyrB (гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъединиц parC и parE (гены parC и parE). Основная функция ДНК-гиразы заключается в поддержании отрицательной суперспирализации бактериальной хромосомы. Топоизомераза IV осуществляет разделение родительской хромосомы на две дочерние после завершения процесса репликации.
Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомераз или ДНК, проявляют высокое сродство к комплексу ДНК-фермент. Участок связывания хинолонов с комплексом ДНК-фермент получил название «хинолоновый карман». В формировании «хинолонового кармана» принимают участие все субъединицы фермента и молекула ДНК.
Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство и который, следовательно, подавляется в первую очередь.
С механизмом действия хинолонов связан основной механизм устойчивости к этим препаратам, проявляющийся в снижении их аффинности к комплексу ДНК-фермент. Снижение аффинности происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в участках полипептидных цепей ДНК-гиразы или топоизомеразы IV, входящих в состав «хинолонового кармана».
Грамотрицательные бактерии. У грамотрицательных бактерий все хинолоны, доступные в медицинской практике, проявляют наибольшее сродство к ДНК-гиразе, именно этот фермент является первичной мишенью их действия, а сродство к нему определяет уровень активности препаратов. Первые хинолоны – налидиксовая кислота и циноксацин проявляют активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектр и уровень активности в отношении грамотрицательных бактерий более поздних фторхинолонов (начиная с норфлоксацина) существенно выше.
Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин офлоксацин и левофлоксацин, а также спарфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлоксацин характеризуются сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В качестве примера в табл. 2 приведены данные об антимикробной активности ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина.
К препаратам высокочувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК колеблется в пределах 0,03-0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0-8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню активности в отношении P. aeruginosa ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхинолоны.
Грамположительные бактерии. В отличие от грамотрицательных бактерий, грамположительные существенно различаются по уровню чувствительности к отдельным фторхинолонам. Эти различия определяются особенностями взаимодействия фторхинолонов и топоизомераз грамположительных бактерий. Достаточно твердо установлено, что у S.pneumoniae для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина первичной мишенью действия является топоизомераза IV. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, чем в отношении грамотрицательных. Так в отношении стафилококков их МПК колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков в пределах 1,0-2,0 мкг/мл. В качестве примера, в табл. 2 приведены данные об активности в отношении грамположительных бактерий ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало чувствительны к ципрофлоксацину, офлоксацину и их аналогам. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis.
Более новые фторхинолоны, начиная со спар-флоксацина, проявляют высокую активность в отношении ДНК-гиразы грамположительных бактерий и, как следствие, высокую антибактериальную активность в отношении этих микроорганизмов. С клинической точки зрения основное значение имеет повышение активности в отношении пневмококков, благодаря чему эти препараты получили название «антипневмококковые» или «респираторные» фторхинолоны. Наиболее типичным представителем «респираторных» фторхинолонов является моксифлоксацин. Важным свойством моксифлоксацина является высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), а также появление активности в отношении анаэробов.
Здесь уместно сделать замечание по поводу классификации фторхинолонов. С микробиологической точки зрения ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин следует отнести в одну группу, как это и сделано в большинстве классификаций. Выделение левофлоксацина в самостоятельное поколение в классификации Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4] и широкое распространение этой классификации в отечественной литературе выглядят необоснованным.

Фармакокинетика и фармакодинамика фторхинолонов, особенности формирования устойчивости
Фторхинолоны, как группа антибактериальных препаратов, характеризуются высокой биодоступностью, большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и умеренным связыванием с белками плазмы. При приеме внутрь биодоступность моксифлоксацина приближается к 90%, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (4,5 мкг/мл) достигается через 1,2 ч, период полувыведения превышает 12 ч. Моксифлоксацин на 50% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 2,7 л/кг, площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) (Area Under the Curve – AUC) – 48 мкг/мл×ч. С мочой выводится 20% моксифлоксацина, незначительная часть препарата метаболизируется, остальная – выводится внепочечными путями. На фоне почечной недостаточности нет необходимости корригировать дозы моксифлоксацина.
Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина, как и других фторхинолонов, определяется величиной такого интегрального параметра как отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК – ПФК/МПК. Минимальные значения этого параметра, при которых наблюдают клиническую и бактериологическую эффективность фторхинолонов при лечении пневмококковых инфекций, составляют 30-40. Традиционные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) не обеспечивают таких значений. Для моксифлоксацина (400 мг однократно) этот параметр составляет 200, для левофлоксацина (750 мг однократно) – 71. Необходимо также отметить, что для предотвращения селекции устойчивости пневмококков к фторхинолонам в процессе терапии значения ПФК/ МПК должны превышать 100 [5].

Читайте также:  К чему чешется правая рука и ладонь Приметы

Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций

Фторхинолоны — большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой сте

Фторхинолоны — большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

Антибактериальная активность

Фторхинолоны — препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp.), в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III–IV поколений (МПК90 обычно менее 1 мг/л). Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N. gonorrhoeae и N. meningitidis (МПК90 менее 0,1 мг/л), менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C. jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp.), H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы [1]). P. aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин [2]. В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин [2].

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки и пневмококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки [3].

В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило их выделить в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения или новые фторхинолоны (табл. 1). Их часто характеризуют также как «респираторные» или «антипневмококковые», хотя эти определения не совсем точно отражают их особенности антимикробного спектра в области клинического применения.

Новые фторхинолоны обладают более высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae по сравнению с ранними фторхинолонами, причем самой высокой активностью обладают гемифлоксацин (МПК90 = 0,125 мг/л) и моксифлоксацин (0,25 мг/л), менее выраженной — левофлоксацин (1 мг/л). Отметим, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллиночувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. В настоящее время устойчивость пневмококков к новым фторхинолонам минимальна (менее 1%), в то время как к ранним существенно выше. Новые фторхинолоны также превосходят ранние по активности в отношении других стрептококков, стафилококков, энтерококков. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения — умеренной, препараты 2-го поколения — высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекции) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации как внебольничных, так и госпитальных [4].

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя — S. pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa, сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов — цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, — рост частоты устойчивых штаммов P. aeruginosa в отделениях реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны не целесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля при госпитальной пневмонии высокоэффективны офлоксацин и пефлоксацин. Следует отметить, что по природной активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae ранние фторхинолоны не уступают новым или даже их превосходят. В отношении P. aeruginosa самым активным фторхинолоном остается ципрофлоксацин, из новых фторхинолонов реальной антипсевдомонадной активностью обладает только левофлоксацин. Кроме того, устойчивость грамотрицательных бактерий к ранним и новым фторхинолонам обычно перекрестная, то есть в случае устойчивости к ципрофлоксацину с высокой вероятностью возбудитель также будет устойчив к левофлоксацину и моксифлоксацину. Вышесказанное объясняет тот факт, что новые фторхинолоны не имеют существенных преимуществ по сравнению с ранними при лечении госпитальных инфекций.

Читайте также:  16 болевых точек, удары по которым сразят обидчика - Лайфхакер

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II–III поколений в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрация которого в желчи более высокая.

Фторхинолоны также рекомендуются больным с панкреонекрозом с целью профилактики инфицирования, хотя в сравнительных исследованиях была показана более высокая эффективность карбапенемов. Широко распространенное мнение о преимуществе пефлоксацина в терапии панкреонекроза вряд ли можно признать обоснованным, так как его концентрация в ткани и секрете поджелудочной железы не выше, чем концентрация, наблюдаемая при применении ципрофлоксацина или офлоксацина. Степень проникновения фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами — липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы, а эти показатели лучше у ципрофлоксацина [5]. Перспективными при интраабдоминальных инфекциях являются новые фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) в связи с невысокой пенетрацией в спинномозговую жидкость (СМЖ), однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин или ципрофлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг → внутрь 250 мг; в/в 200 мг → внутрь 500 мг; в/в 400 мг → внутрь 750 мг).

Препараты II поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций и прежде всего S. pneumoniae [6]. В связи с этим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гемифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Доказана высокая клиническая эффективность левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина также при респираторных инфекциях. В настоящее время новые фторхинолоны рекомендуются в качестве средств выбора при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита [7, 8]. В контролируемых исследованиях показано, что левофлоксацин и моксифлоксацин являются самыми эффективными режимами терапии тяжелой внебольничной пневмонии и в режиме монотерапии не уступают, а иногда даже превосходят комбинированные режимы (цефалоспорины III поколения + макролиды). Установлено, что гемифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин при обострении хронического бронхита результативнее других режимов антибактериальной терапии по эрадикации H. influenzae и срокам безрецидивного периода [9–12].

Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами — хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гемифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки [13, 14]. Таким образом, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре — госпитальной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, сукральфат, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшает биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени — пефлоксацина и грепафлоксацина. В то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

Переносимость и безопасность фторхинолонов

В течение двух десятилетий клинического применения фторхинолоны считались относительно безопасными и хорошо переносимыми препаратами. Фторхинолоны, рекомендованные для медицинского применения, не проявляют канцерогенной, мутагенной и тератогенной активности. Имеются ограничения применения препаратов этой группы — беременным и кормящим женщинам, детям и подросткам в возрасте до 16–18 лет. Это связано с экспериментальными данными о повреждающем действии фторхинолонов в отношении хрящевой ткани неполовозрелых животных. Хотя эти данные не находят подтверждения в клинике (имеется контролируемый мировой опыт назначения фторхинолонов по жизненным показаниям у нескольких тысяч детей без каких-либо отрицательных последствий), данные ограничения сохраняются до настоящего времени. Это противопоказание оправдано, так как строго ограничивает широкое нерациональное использование фторхинолонов в педиатрии до получения надежных данных по их безопасности у этой категории пациентов.

В то же время следует особо отметить, что абсолютно безопасных лекарственных препаратов не существует. Несмотря на огромный опыт безопасного клинического применения фторхинолонов, случаи тяжелых токсических реакций, отмеченных в последние годы у некоторых препаратов этой группы, заставляют более тщательно подойти к изучению их безопасности, анализу нежелательных реакций и определению соотношения «польза/риск».

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении фторхинолонов являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, изменения вкуса), однако в большинстве случаев они носят умеренный характер и не требуют отмены лечения.

Реакции со стороны ЦНС характерны для всех препаратов этого класса, однако они наблюдаются не часто, проявляются, как правило, головной болью, головокружением, сонливостью, расстройством сна (эти симптомы обычно возникают в 1-й день лечения и исчезают сразу после отмены); судороги описаны значительно реже, возникают в основном на 3–4-й день лечения у больных, имеющих предрасполагающие факторы: эпилепсия в анамнезе, мозговая травма, гипоксия, пожилой возраст, сочетанное назначение с теофиллином или нестероидными противовоспалительными средствами. Все фторхинолоны с примерно одинаковой частотой вызывают реакции со стороны ЦНС (5–8%), минимальная нейротоксичность отмечена у офлоксацина и левофлоксацина.

Фторхинолоны вызывают под действием солнечных лучей или УФ-излучения фототоксические реакции. Это связано с фотодеградацией молекулы хинолона под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов О2, повреждающих кожные структуры. Описаны случаи тяжелого фотодерматита. Важно, что фототоксические реакции могут развиваться не только на фоне приема фторхинолона, но и в течение нескольких дней после отмены препарата. Среди фторхинолонов наибольшую фототоксичность проявляют спарфлоксацин и ломефлоксацин (частота 10% и более). Практически не вызывают это осложнение левофлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин (

1 Прекращено медицинское применение фторхинолонов, прошедших все фазы клинических исследований и внедренных в клинику: темафлоксацина (случаи гемолиза с острой почечной недостаточностью), тровафлоксацина (несколько случаев тяжелого поражения печени, некроза печени, потребовавшего трансплантации), грепафлоксацина (зарегистрированы случаи фатальных нарушений ритма сердца), гатифлоксацина (гипергликемия).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Ссылка на основную публикацию
Фосфор неорганический (в крови) (P, Phosphorus)
Фосфор неорганический (в крови) (P, Phosphorus) Фосфор – жизненно важный элемент, обнаружить который можно практически в каждой ткани организма, особенно...
Флебодиа FAQ — Часто задаваемые вопросы — Официальный сайт
Флебодиа Innothera Chouzy [Иннотек Шузи] Innothera Chouzy [Иннотек Шузи] Innothera Chouzy [Иннотек Шузи] Innothera Chouzy [Иннотек Шузи] Innothera Chouzy [Иннотек...
Флемоксин и Флемоклав в чем разница, что лучше 1
В чем разница между антибиотиками «Флемоксин Солютаб» и «Флемоклав Солютаб», состав и что лучше для ребенка Пациенты часто интересуются: в...
Фосфор, минеральные вещества во время беременности
ФОСФОРАЛ РОМФАРМ Действующее вещество Состав и форма выпуска препарата Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь от белого до светло-желтого...
Adblock detector